Yaşlanmaya Moleküler Bakış: Telomerler

Yaşlandığımızda hücrelerimizde gerçekleşen olayları işlediğimiz önceki yazımızda kromozom yapısının korunması için uçlarında telomerler bulunduğundan bahsetmiştik. Bu yazımızda yaşlanma ve kanser gelişimiyle yakından ilişkili olan telomer uzunluğunun nasıl sağlandığına daha moleküler düzeyden değineceğiz.

0
912

Kromozomun uçlarını oluşturan telomerler, protein üretilmeyen Guanin bazı açısından zengin kısa tekrarlı gen dizilerinden oluşur. Örneğin ökaryotik kromozomların uçları TTAGGG dizilerinin tekrarlarıyla kaplıdır. Kromozom dengesini ve bütünlüğünü sağlamaya yarayan telomer yapısı ve telomerle ilişkili proteinler türler arasında büyük ölçüde korunmuştur. Ancak telomer uzunluğu türler arasında değişkenlik gösterir. Çift zincir yerine tek zincirle sonlanan telomerik DNA, çift zincirli kısmın üzerine katlanarak bir düğüm oluşturur. Bu düğüm DNA uçlarını hücresel aktivitelerden korur ve telomerlerin uzayıp kısalmasını kontrol eder.

Guanin bazınca zengin tek zincirli kısmın çift zincirin üzerine katlanmasıyla oluşan t düğümü hücresel aktivitelere karşı DNA’yı korur.

Normal vücut hücrelerinde her hücre bölünmesiyle kısalan telomerlerin uzunluğu hücrelerin bölünebilme kapasitesini ve dolayısıyla ömrünü belirler. Yaşlanmayla birlikte telomer uzunluğu kısalır.

Kuşlar üzerinde yapılan telomer ve ömür uzunluğu ilişkisinin araştırıldığı çalışmalar uzun ömürlü türlerin telomerlerinin daha yavaş kısaldığını göstermiştir. Bu durum da ömür beklentisi ve telomer uzunluğu arasındaki ilişkiyi gösterir.

DNA eşlenmesi sırasında nükleotitler RNA primerlerinin ucuna eklendiği için eşlenme tam olarak gerçekleşemez. Çünkü uç kısımlarda ucuna eklenecek bir primer bulunmaz ve DNA’nın uçları kısalır.

Yapılan birçok çalışmayla telomer aşınmasının hücre fonksiyonunu ve yaşamını etkilediği gösterilmiştir. Her DNA eşlenmesiyle gerçekleşen kısalmanın yanı sıra hücresel çevre de telomer uzunluğunun düzenlenmesinde etkilidir. Oksidatif stres telomerleri kısaltır. Akdioksidatif ürünlerin kullanımı telomer kısalmasını azaltabilir. Bu nedenle C ve D vitamini gibi antioksidanların alımı telomer uzunluğunun korunması için de önemlidir.

Her hücre bölünmesi sonucu telomerler kısalır. Telomer kısalması yaşlanmayla ilişkilidir.

Telomer uzunluğu nelerden etkilenir?

Telomer uzunluğu kalıtsal olarak aktarılabilir bir özelliktedir ve doğduğumuzda belirlenmiş olan uzunluk sağlığımızı etkileyebilir. Ancak çevresel faktörler de telomer uzunluğu üzerinde etkilidir. Yenidoğanın sahip olduğu telomer uzunluğunun rahim içi durumdan da etkilenebileceği düşünülüyor. Ayrıca babanın yaşının da telomer uzunluğu üzerinde olumlu etkisi olduğu biliniyor. Ancak bu etki beklenenin tersine olumsuz değil. Babanın yaşı arttıkça doğacak çocuğun telomer uzunluğu da artıyor.

Telomerleri etkileyebilecek çeşitli beslenme önerileri de sunuluyor. Bunlardan biri olan geleneksel Çin ilacı Astragalus membranaceous maddesinin telomer kısalmasını önleyeceği, DNA tamir kabiliyetini artıracağı ve oksidatif stresi azaltacağı; böylelikle yaşlanma karşıtı olarak kullanılabileceği düşünülüyor. Ayrıca zerdeçala rengini veren kurkumin maddesinin de bazı kanserlerde telomerleri uzatan telomeraz enziminin aktivitesini azaltarak kanser karşıtı etki edebileceği gösterilmiş.

Telomerlerimizin uzun olması bizi kalp rahatsızlıklarına ve yaşlılıkla artan diğer hastalıklara karşı korurken telomeraz aktivasyonu tümör gelişimi riskini de artırmaktadır. Bu nedenle hücrelerimizdeki telomer uzunluğunun hassas bir şekilde belirlenmesi gerekir. Telomer uzunluğunun belirlenmesi için çeşitli proteinler hassas bir dengede çalışırlar.

Telomer uzunluğu nasıl düzenlenir?

DNA eşlenmesi sonrası telomer kaybını önleyen bir enzim olan telomeraz enzimi, üç ana alt birimden oluşur: diskerin proteini, şablon RNA parçası olan TERC ve katalitik alt birim olan TERT. RNA şablonu, telomere TTAGGG dizilerini ekleyerek DNA’yı uzatır. Diskerin proteini ise telomeraz kompleksini dengede tutar. Telomerazın alt birimlerinden TERC proteininin ifadesi her zaman görülürken TERT’in ifadesi telomeraz aktivasyonu üzerinde belirleyicidir. Bir tümör baskılayıcı protein olan p53 dahil birçok proteinin TERT ifadesinde rol oynadığı ve telomer uzunluğu üzerinde etkili olduğu biliniyor. Hücre döngüsünün durdurulmasında ana faktör olan telomer fonksiyonunun bozulmasında p53 tümör baskılayıcı proteinin sinyal yolağı rol oynar.

Yeterli telomeraz enziminin yokluğunda telomerler hücre bölünmesiyle kısalır ve sonunda telomer korumasının kaybı ve hücre ölümünü tetikleyecek DNA hasar tepkisi verilir. 

Telomeraz enzimi DNA’yı uzatır.

Telomeraz Yönetimi

Telomeraz yönetimi kritik önemdedir. Çünkü telomerazların fazla aktive olması daha önce de bahsettiğimiz gibi hasarlı hücrelere yüksek bölünme kabiliyeti kazandırarak kanser oluşumunu tetikleyebilir. 

Telomeraz enziminin telomerle ilişkisi ise shelterin protein kompleksi tarafından yönetilir. Telomerik DNA’daki shelterin proteinlerinin dağılımının telomer uzunluğunu belirleyen faktörlerden biri olabileceği düşünülüyor. Shelterin kompleksinin alt birimi olan proteinler telomere bağlanır ve telomerazla iletişimde olur. Bu kompleks, telomeraz enziminin aktivitesini durdurarak işlev görür. Telomer çok uzun olduğunda shelterin kompleksi TTAGGG dizilerine tutunur ve telomerazı inhibe eder. Bu kompleks, kromozom uçlarının DNA hasarı olarak algılanmasını engeller. Telomeraz uzunluğu kısa olduğunda shelterin kompleksi gevşer ve telomeraz enzimi işlev görür.

Açık mavi ile gösterilen telomeraz enzimi RNA şablonu olan TERC (hTR) ve katalitik alt birim olan TERT içerir. Shelterin kompleksinin alt birimleri olan TRF1, TRF2, POT1, RAP1, TPP1 ve TIN2 ile telomeraz enzimi etkileşim halinde.

Telomeraz enzimlerinden bağımsız olarak da telomer uzunluğu kontrolü görülebilir. Bu alternatif uzama yöntemi (ALT) farklı kromozomlar arasındaki rekombinasyonla gerçekleşir. Farklı kromozomlar kalıp olarak kullanılarak telomerler uzatılır.

Telomeraz enziminden bağımsız olarak alternatif telomer uzatma yöntemi

Normal vücut hücrelerimizde telomeraz enzimi aktif olmadığı için yaşlanma belirtileri gerçekleşir. Ancak eşey hücrelerinde, kök hücrelerde ve kanser hücrelerinde telomeraz enzimi aktiftir. Eşey hücrelerinde telomerazın aktif olması yaşlı babaların çocuklarının daha uzun telomerlere sahip olmasına da açıklama sunuyor.

Farklılaşma yeteneği ile telomeraz aktivitesi ilişkili

Vücut hücrelerimizde telomerazlar aktif olmadığı için telomerler zamanla kısalır. Ancak embriyonik kök hücreler ve erişkin kök hücreler gibi bölünme ve farklılaşma yeteneği fazla olan hücrelerde telomerlerde kısalma daha yavaş görülür. Kanser hücrelerinde ise telomer fonksiyonunun bozulması nedeniyle hasar oluşmuş ancak telomeraz aktif olduğu için hücreler ölmemiş, genetik karmaşasıyla birlikte büyümeye devam etmektedir.

Yüksek bölünme ve farklılaşma yeteneğine sahip olan kök hücrelerde de telomeraz enziminin aktif olması, farklılaşma yeteneğiyle telomeraz seviyesi arasında bir ilişki olduğunu gösteriyor. Yapay olarak farklılaşma yeteneği artırılmış kök hücreler olan indüklenmiş pluripotent kök hücrelerde de telomeraz aktivitesinin arttığı gözlemlenmiş. Bu da kök hücrelerin farklılaşma yeteneği olacak şekilde yeniden programlanmasının telomerazların aktivitesini kolaylaştırdığını gösteriyor. Tamamen programlanmış bazı indükleniş pluripotent kök hücrelerde telomer uzunluğunun embriyonik kök hücrelerle aynı olduğu görülmüş.

 

Kaynaklar:

Monaghan, P., Eisenberg, D. T., Harrington, L., & Nussey, D. (2018). Understanding diversity in telomere dynamics.

Lu, W., Zhang, Y., Liu, D., Songyang, Z., & Wan, M. (2013). Telomeres—structure, function, and regulation. Experimental cell research, 319(2), 133-141.

Gómez, D. L. M., Farina, H. G., & Gómez, D. E. (2013). Telomerase regulation: A key to inhibition?. International journal of oncology, 43(5), 1351-1356.

Hockemeyer, D., & Collins, K. (2015). Control of telomerase action at human telomeres. Nature Structural and Molecular Biology, 22(11), 848.

Zhao, Z., Pan, X., Liu, L., & Liu, N. (2014). Telomere length maintenance, shortening, and lengthening. Journal of cellular physiology, 229(10), 1323-1329.

 

CEVAP VER

Please enter your comment!
Please enter your name here