Hepimizin bildiği üzere, kanser, çağımızın en büyük sağlık problemlerinden biridir. Kanserden ölümlerin %90’ı kanser hücrelerinin organizmanın belli bir yerinden diğer bölgelere yayılması, literatürdeki ismiyle “metastaz” sebebiyle olur. Son yıllarda tümör hücrelerinin durağanken yayılmacı hale gelmesinin sebepleri üzerine yapılan araştırmalarda, EMT (epithelial mesenchymal transition /epitelyal mezenşimel geçişi) mekanizmasının son derece önemli bir rolü olduğu tespit edildi.
EMT
EMT hücrenin kendiliğinden, doğal olarak gerçekleştirdiği, bir hücrenin başka hücre tipine dönüşmesi, yani farklılaşması mekanizmalarından en önemlisi diyebiliriz. Son 20 yılda yapılan araştırmalarda EMT mekanizmasının, canlının gelişim sürecinde rol aldığı ve hücrelerin farklılaşarak farklı organları oluşturmasını sağladığı tespit edilmişti. Çünkü bu mekanizmayla birbirine bağlı ve durağan haldeki epitel hücreleri aniden hareketli ve farklılaşma yeteneği olan mezenşim hücrelerine dönüşüyor ve vücut içerisinde farklı bir yere yerleşerek orada farklı bir doku veya organ oluşturuyorlar. Tabi bu durumda, EMT tamamen istenilen bir şeye sebep oluyor. Fakat hücrenin EMT ile yaptıkları bu kadarla sınırlı değil ne yazık ki. Bilim insanları tarafından yapılan araştırmalarda bu işlem ile tümör hücrelerinin kötü huylu hale gelmesi arasında sıkı bir bağlantı olduğu tespit edildi. Çünkü EMT, tümör hücrelerinde aktif hale geçtiğinde, bu hücrelerin hiç de istemeyeceğimiz özellikler kazanmasına sebep oluyor. Yani diyebiliriz ki EMT, yanlış yer ve yanlış zamanda gerçekleşiyor.
Epitel ve Mezenşim Hücrelerinin Birbirinden Farkı
EMT, hücrelerin epitel ve mezenşimel oluşları arasında geçişi sağlıyor. Bu işlem başarıyla sonuçlandığında epitel hücreleri mezenşimel hücrelerine dönüşüyor. Epitel hücreleri adheren ve sıkı bağlantılarla yanlarındaki hücrelerle birbirine kenetliyken, mezenşimel hücreleri epitel hücrelerine kıyasla etrafındaki hücrelere oldukça güçsüz bir şekilde tutunuyor. Mezenşimel hücrelerinin bu özelliği onların daha hareketli olmasını sağlarken, vücut içinde diğer bölgelere yayılmaya müsait hücreler haline gelmelerine sebebiyet veriyor.
Transkripsiyon mekanizması, epitel ve mezenşimel hücreleri arasındaki keskin biyolojik farklılığının temel sebebidir. Transkripsiyon mekanizmasının değişmesi ile hücre iskeletinin sabitlenmesi veya hücrelerin birbirine tutunmasını sağlayan önemli yapısal proteinlerin üretiminde de değişiklikler oluyor. Örneğin, epitel hücrelerinde ara filamentlerin oluşumunda keratin proteini görev alırken, mezenşimel hücrelerde vimentin proteini görev alıyor. Hücrelerin birbirine tutunmasını sağlayan adezyon moleküllerinin üretimi ise çoğunlukla bastırılmış oluyor. Ayrıca EMT mekanizması, E-kaderin molekülünde azalmaya, N-kaderin molekülünde ise artışa sebep oluyor. Bu da yan hücrelere sıkıca tutunmayı engelliyor.
EMT ve Metastaz
Tümör hücrelerinin kan ve lenf dolaşım sistemleri üzerinden, vücut içerisinde bir noktadan başka bir noktaya göç etmesiyle kanser vücut içerisinde yayılıyor. Bu da tümör oluşumu gözlenen bireylerin %90’nının ölümüne sebep oluyor.
EMT çoğu metastatik hücrenin karakteristik özelliklerinden biridir. Bu mekanizma, en başında farklılaşarak epitel hücreleri haline gelen hücrelerin, farklılaşmamış, ayrıca göç etme ve yayılma yeteneğine sahip mezenşimel hücrelerine dönüşmesini sağlıyor. Bir bakıma geriye işleyen bir mekanizma. Hücrenin geçirdiği bu değişimde baş karakterin transkripsiyon mekanizması olduğunu söylemiştik. Peki transkripsiyonla ürettiği proteinleri değiştiren hücrede neler oluyor da bu hücreler bulundukları yerden kopup vücut içerisinde rahatça gezebiliyor? Bu noktada birçok faktör işin içine giriyor. Büyüme faktörleri, ekstraselüler matriks bileşenleri gibi tetikleyicilerle hücre göçü uyarılıyor. Bu sırada hücrelerin negatif yük yoğunluğu artıyor ve elektrostatik itme kuvvetinin de artmasıyla hücreler birbirinden bağımsız hale geçmeye hazır hale geliyor. Hücrelerin birbirine tutunmasını sağlayan, yani hücre adezyonuna yardımcı olan hücre yüzey proteinlerinin adezyon kabiliyeti de bir yandan azalıyor. Bu da hücrenin etrafındaki hücrelerden kopup damar duvarına tutunması gibi anormal bir duruma sebep oluyor. Ayrıca epitel hücrelerinin polarizasyonu EMT sırasında azalıyor, bu da göç ve hareket yeteneklerini artıran etmenlerden biri. Tümör hücreleri, tümör bölgesinden kopup vücut içerisinde bir organda yayılmaya başladığında, bu organın PH’ı, oksijen miktarı, serbest oksijen radikalleri gibi çevresel faktörlerine tepki göstermesi gerekir. İnvazyon kapasitesi güçlü olduğunda ise bunlardan daha az etkilenir ve istilası başarıyla sonuçlanır. İşte EMT, invaziv olmayan hücreleri invaziv, yani yayılmacı hale bu şekilde getiriyor. E-kaderin, vimentin, N-kaderin gibi moleküllerin ekspresyonundaki değişim de bu karakteristik özelliklere sahip olmalarını sağlıyor. Özellikle E-kaderin miktarının azalması, EMT mekanizmasının başladığını anlatan en önemli gösterge olarak sayılıyor.
Son yıllarda EMT üzerine yapılan yoğun araştırmalar sonucu edinilen bilgilerlerin getirileriyle ilgili Cedric Blanpain şöyle diyor: “Transkripsiyon mekanizması ve epigenetik üzerine yapılan araştırmalar sonucunda biz artık tümör hücrelerinde gen ekspresyonunu düzenleyen faktörleri ve dna bölgelerini biliyoruz. Bu gen bölgelerini belirlememiz EMT ile savaşımızda bizim yeni taktikler geliştirmemize, böylece metastazı azaltmamıza yardımcı olabilir.”
Kaynaklar:
https://www.sciencedaily.com/releases/2016/11/161124081744.htm
http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2016/fo/c6fo00901h#!divAbstract
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304216000052
Bilgilendirici bir çalışma.
Elinize sağlık 👍