Alzheimer’a Yeni Bir Bakış

Ülkemizde ve dünyada sayısı hızla artarak görülen ve hastaların hafıza problemleri yaşamasına sebep olan Alzheimer hastalığına tedavi yöntemleri geliştirmek için MIT araştırmacısı Tsai ve ekibinin HDAC2 enzimini hedef alarak yaptıkları araştırmalar umut verici.

0
700

Alzheimer hastalarının beyinlerinde yeni hafızalar oluşturmak için gerekli bazı genler kapalı durumdadır. Kapalı durumda olan bu genlerin ifade edilememesi hastaların bilişsel gerilik belirtileri göstermesine sebep olur.

MIT’deki araştırmacılar, hafıza genlerinin kapanmasını sağlayan enzimi etkileyerek farelerde hafıza kaybı sorununun düzeltilebileceğini gösterdiler. Hafızayla ilişkili genleri sıkı bir şekilde kapayarak ifade edilmelerine engel olan bu enzim insan hücrelerinde pek çok çeşidi bulunan HDAC ailesinden HDAC2 enzimidir.

Bilim insanları, bu enzimi bloke edecek ilaçlar geliştirmek için yıllardır uğraşıyor. Ancak geliştirilen ilaçlar sadece HDAC2’yi değil, HDAC enzim ailesinin diğer üyelerini de bloke ettiği için toksik yan etkilere yol açmakta. Ancak araştırmacılar, HDAC2’nin bağlandığı Sp3 proteini ile etkileşimini engelleyerek HDAC2’yi hassas bir şekilde hedeflemek için bir yol buldular.

HDAC2-Sp3 bağlanması, hafıza genlerinin ifadesini azaltıyor

Araştırma ekibinden Li-Huei Tsai, 2007 yılında HDAC aktivitesinin engellenmesinin farelerde hafıza kaybını geri döndüreceğini göstermişti.

HDAC enzim ailesinin birincil işlevi DNA’nın etrafına sarıldığı histon proteinlerini modifiye etmektir. Kromatin adı verilen histona sarılmış DNA sarmalı, bu modifikasyonlar sonucu yoğunlaşır ve ifade edilmesi zorlaşır.

Tsai, araştırmaları sonucunda hafızayla ilişkili genlerin kapatılmasından sorumlu enzimin HDAC ailesinden HDAC2 enzimi olduğunu ve Alzheimer hastalarında HDAC2 seviyesinin artmış olduğunu gösterdi. Bu nedenle HDAC2 enziminin aktivasyonunu engellemenin ya da seviyesini düşürmenin, genlerdeki blokajı kaldırarak hafıza ve öğrenme için gerekli genlerin ifadesini düzenleyeceğini düşündüklerini söylüyor.

Çoğu HDAC inhibitörü, HDAC2’yi engellerken HDAC1’i de etkilemekte. Ancak bu durumun önemli yan etkileri var çünkü HDAC1 özellikle kırmızı ve beyaz kan hücreleri olmak üzere hücre çoğalmasında etki göstermekte.

Tsai ve ekibi, HDAC2’yi daha hassas bir şekilde hedefleyebilmek amacıyla HDAC2’nin hafızayla ilişkili genlere bağlanabilmek için etkileştiği proteinleri belirledi. Beyindeki gen ifadesi hakkında yapılan ayrıntılı analizler sonrası Sp3 geninin HDAC2’nin hafızayla ilişkili genleri kapatmasına yardımcı olduğu tespit edildi.

Daha hassas hedefleme

Sp3’ün keşfinden sonra araştırmacılar Sp3 proteinini etkisizleştirirlerse ne olacağını gözlemlemek için fareler üzerinde deneyler yaptılar. Deneyler sonucunda hafıza genleri küçük RNA parçalarıyla yapay olarak kapatılmış fareler, uzun süreli hafıza oluşturabilme yeteneklerini geri kazandı.

Araştırma ekibi Sp3’ü engellemek için HDCA2 proteininde Sp3 ile birleşen kısmı belirledi. Gen mühendisliği teknikleriyle sinir hücrelerinin bu HDCA2 parçasını fazla üretmesi sağlandığında bu kısım çoğu Sp3’ü kendine çekmekte ve Sp3’ün HDCA2’ye bağlanması engellenmiş olmaktadır. Böylece hafızayla ilişkili genler serbest kalmış olmaktadır.

Bu yöntem diğer HDAC inhibitörleri gibi hücre çoğalmasını etkilememekte ve diğerleri gibi olumsuz yan etki göstermemektedir.

Araştırmacıların bu etkileşimi engellemek için kullandıkları protein parçası yaklaşık 90 aminoasitlik bir parça. Bu uzunluk bir ilaç tasarlamak için uygun değil. Bu nedenle araştırmacılar, aynı şekilde etkili olacak daha küçük bir parça bulmayı ya da Sp3-HDAC2 bağlanmasını engelleyecek başka bir kimyasal keşfetmeyi umuyor.

Tsai, ayrıca HDAC2 ile birlikte çalışan başka bir gen belirleyerek başka ilaç hedefleri geliştirmek için de ümitli. HDAC2 seviyesinin artmış olduğu Travma Sonrası Stres Bozukluğu gibi diğer hastalıkların tedavisi için de çalışmalar yapmak planları arasında.

Kaynak: Neuroscience News, Ağustos 2017

CEVAP VER

Please enter your comment!
Please enter your name here